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7月下旬，权威学术期刊《科学》发表的一篇报道中，揭露了阿尔茨海默症研究领域的一篇重磅病理论文存在造假。这篇论文被外界长期解读为阿尔茨海默症领域“奠基性”“基础性”的研究，它的坍塌对临床、学界和业界会产生什么样的影响？阿尔茨海默症的治疗前景又会如何？

“实际影响非常有限”

“医生，我们有药能治这种病吗？”这是秦琪出任首都医科大学宣武医院（下文简称宣武医院）神经内科主治医生以来，面对刚被确诊为阿尔茨海默症的病患家属时，最常遇到的问题。毫无例外地，每次她都只能遗憾地告诉家属，现在只有控制疾病进展的药物，但没有能完全治愈疾病的药物。而且这种情况不止是在中国，在全世界也是如此。

事实上，阿尔茨海默症被发现116年来，科学家和医生连它真正的“罪魁祸首”都尚未找到。现在，这种希望看起来更渺茫了一些——7月21日，权威学术期刊《科学》发表的一篇报道中，揭露了阿尔茨海默症研究领域的一篇重磅病理论文存在造假。

这篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文于2006年发表于《科学》的竞争对手《自然》上，第一作者是美国明尼苏达大学的研究者西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné）。他宣称在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物，并认为这种物质可能致使年轻的实验鼠痴呆。

图｜nature杂志官网截图

莱斯内的发现属于Aβ假说的一部分，该假说认为人体大脑中的Aβ斑块是导致阿尔茨海默症的主要原因，但一直没有明确的研究证实。Aβ假说在当时非常热门，但也颇具争议，莱斯内的实验结论极大提升了它的说服力，《自然》甚至在当时的一篇评论文章中评价，Aβ*56是阿尔茨海默症致病的“明星嫌疑人”。这篇论文也因此很快确立地位，成为本世纪被引用次数最多的阿尔茨海默症论文之一。

这样一篇被称为“奠基性”的论文出现造假，让外界对阿尔茨海默症的研究前景开始持悲观态度。有些偏激的舆论甚至指责，莱斯内团队在过去16年间，耽误了阿尔茨海默症致病机理研究。然而，一篇造假论文能否让医学界此前近20年的努力和投入付之东流，甚至颠覆这个领域的基础？多名临床医生和研究者告诉本刊，无论是阿尔茨海默症的临床、学术研究，还是药品研发，受到这次造假事件的影响都相当有限。

秦琪专注于认知障碍疾病的临床诊治和科学研究已有近10年时间，作为一个临床医生，她直言这次造假事件对当下，以及短期内临床工作的影响都相当有限。她告诉本刊，Aβ*56寡聚体在当年被提出来时，圈内人确实比较关注这个新发现，但Aβ淀粉样蛋白假说的分支不止Aβ*56一个，“我们现在业内比较公认的还是Aβ*42和Aβ*40”。她提到，“中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）在2021年制定了首个阿尔茨海默症诊疗循证指南，供临床医生使用。而在Aβ假说中，只有Aβ*42和Aβ*40的淀粉样蛋白亚型被写进了指南。”

图｜pexels

另一方面，除了Aβ淀粉样蛋白假说，关于阿尔茨海默症的致病机制，学术界还提出胆碱能假说、炎症假说、tau蛋白假说，线粒体异常假说、突触损伤假说等等，相关的假说多达30多个。很多假说都有对应的药物在研发中，秦琪告诉本刊，宣武医院目前承接多款针对阿尔茨海默症药物的临床试验，其中只有一款是基于Aβ假说，并且不是Aβ*56。

沈颖捷是美国一家阿尔兹海默症药物研发公司的首席科学家，她曾受训于哈佛大学医学院，而后在俄亥俄州立大学医学院执教，过去10年来，她的工作横跨阿尔兹海默症学术和产业两个领域。在她看来，这篇陷于造假风波的论文对于阿尔茨海默症药物研发来说，实际影响非常有限。

“药厂如果要新开一个药物管线的话，必须做充足的前期验证来保证实验结果的可重复性。只有大约40%的学术界论文是能在药厂重复出来的，所以药企对学界的发现一直持谨慎态度。”沈颖捷说：“这篇文章提出了一种之前没有听说过的Aβ寡聚体。目前我还不知道有哪一个药厂是基于西尔万·莱斯内这篇论文，直接投入资金做药物研发的。但针对其他Aβ寡聚体的药物研发在这篇文章之前早就有很多公司在做，我怀疑也不会仅仅因为这篇文章而停止。”

论文造假

事实上，这次造假的发现也与药企有关。

2021年8月，这次造假事件的“吹哨人”美国范德堡大学的神经科学家马修·施拉格接到一名同行的电话，问他是否对一份工作感兴趣。提供工作的是两名神经学家，同时也是两名做空交易者（通过股价下跌获利），他们发现一家公司正在开发的一款阿尔茨海默症药物的研究数据可能有些问题，希望施拉格调查出结果，然后由他们做空。

施拉格致力于研究阿尔茨海默症，同时也是这个领域里知名的“打假斗士”，此前他曾因公开批评一款获批上市的药物而引起过争议。

4个月后，施拉格访在调查目标公司时，有了意外发现：莱斯内作为第一作者或通讯作者的多篇论文，图像的条带非常可疑。最后，他确定了20多篇莱斯内的论文涉嫌造假，其中10篇与Aβ*56有关，包括发表在《自然》上的那篇文章。今年年初，施拉格向NIH（美国国立卫生研究院）和《自然》等期刊提出了对这篇论文的质疑，他认为论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和粘贴的痕迹。《科学》在请两位独立图像分析师审查后，认为施拉格的结论“令人信服且合理”。

插图｜范薇

事实上，这不是Aβ*56第一次遭受质疑。发表这篇论文时，莱斯内正在凯伦·阿什实验室工作，后者是莱斯内的导师，也是论文的通讯作者。这篇论文发表不到两周后，阿什获得了著名的神经科学波坦金奖，莱斯内也成为了学术界的一颗希望之星，于2020年出任明尼苏达大学神经科学研究生项目的负责人。这篇论文发表16年来，被引用了大约2300次，根据科学网的数据库，这比2006年以来发表的其他四篇阿尔茨海默病基础性研究报告都多。从那时起，NIH每年对“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持从接近零上升到2021年的2.87亿美元。

但莱斯内最重要的学术成就并没能让所有人信服。几乎从这篇论文发表开始，一种质疑声就没停止过：莱斯内的实验无法重复，为什么只有在阿什的实验室发现了Aβ*56，而其他人用同样的方法，却都无法复制此实验。

一些研究者指出Aβ*56寡聚物非常不稳定，很难被纯化出来。甚至有教授毫不客气地指出，在混有曾被冰冻，并被处理过的大脑样本中，想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚物，从生物化学上看是不可能的，而这正是西尔万·莱斯内多这篇文章的基础。